Гепатопротекторлар

Препараттардың топтастырылуы Эссенциалдық фосфолипидтер Қорытындылар

Гепатопротекторлар — бауыр жасушаларының бұзылуына тосқауыл болып, олардың регенерациясын ынталандыратын дәрілік препараттар тобы1. Гепатопротекторлар әрекеті бауыр гомеостазын қалпынакелтіруге, оның патогенді факторлардың әрекетіне төзімділігін арттыруға, қызмет белсенділігін қалыптандыру мен бауырда регенерация үдерісін ынталандыруға бағытталған. Гепатопротекторлар тобы әртекті және зат алмасу үдерісіне жан-жаққа таралған әсері бар түрлі химиялық топ заттарын қосады2.

Клиникалық тәжірибеде гепатопротекторларды көбінесе көптеген ауруларды, соның ішінде жанамалас патологиялар кезінде кешенді емдеу құрамында қолданады.

  • – Бауыр аурулары, соның ішінде жұқпалы, уытты текті.
  • – Қосалқы бауыр патологиясы бар немесе жоқ ішкі мүшелердiң аурулары.
  • – Бауырға уытты әсер ететін дәрілік заттарды қолданумен басқа ауруларды емдеу кезінде дәрі-дәрмектік бүркемелеу құралы ретінде. Бұл антибиотиктер, статиндер, қатерлі ісікке қарсы заттар болуы мүмкін.4

Гепатопротекторлар сай болатын талаптар айқын. Олардың арасында келесілерді атап өту керек:

  1. Жеткілікті сіңіру: қабылданған доза максималды толық әрекет көрсетуі қажет.
  2. Бауырға тура емдік әсер
  3. Зиян келтіретін факторларға әсер.
  4. Дәрілік заттардың қабынуға қарсы қасиеті.
  5. Бауырдың зақымданған жасушаларын қайта қалпына келтіру процесін тұрақтандыру қабілеті.
  6. ПФиброгенез белсенділігін тоқтату немесе төмендету5.
  7. Дәрілік препараттың төмен уыттылығы.7, 8

Нақты клиникалық жағдайда аурудың нозологиясы, ағымы немесе бір бірімен патогенетикалық механизммен байланысты бірнеше созылмалы аурулары, сонымен қатар ем жоспарына қарай талаптар бойынша ең жарамды дәрілік затты таңдау қажет.8

Препараттардың топтастырылуы

стадии болезни печени

Қазіргі таңда бар осы топтағы препараттардың топтастырылуы тәжірибелік қолдану үшін біршама қиын. Алайда олар нақты клиникалық жағдайға оңтайлы дәрілік зат, оның дозалануы мен қабылдау ұзақтығын таңдау үшін толық жеткілікті және кең болып табылады. Таңдау, сөзсіз, дәрігер қолында және нақты клиникалық тәжірибені талап етеді.

Таңдаудың нақты бір қиындығын осындай дәрілік заттардың едәуір кең молдығы тудырады. Ол дәрілік заттардың әр қайсысында түрлі әрекет механизмі, және, сәйкесінше, көрсетілімдері мен тиімділігі бар. Бірақ сондай алуандылыққа қарамастан, емдеу кезінде бірнеше маңызды әрекет механизмі мен дәрілік заттардан күтілетін клиникалық әсерлерді атап өтуге болады.

  1. Детоксикациялық жүйе бөлігі ретінде бауыр жұмысын қолдау. Гепатопротекторлар бұл жағдайда антиоксидантты фармакологиялық әсер, сонымен қатар бауыр жасушаларын өлімнен қорғау әсерін көрсетулері қажет.
  2. Бауырдағы өттің синтезі мен тасымалына әсері. Фармакологиялық әсер ретінде өтке байланысты жүйенің қалпына келуі (немесе жеткілікті қолдау), ал клиникалы – бауыр ішілік холестазды болдырмау немесе емдеу, өттің пайда болуы мен жалпы бөліну үдерісін қалыптандыру күтіледі.
  3. Гепатоциттер қызметін қолдаумен жасушалы жаңаруды реттеу, олардың қызметін қалпында сақтап, бауырға патологиялық апоптоз триггерінің әсерін азайту.
  4. Гепатоциттер қызмет белсенділігін сақтаумен және стеатоз даму тәуекелінің факторларын азайтумен липидті алмасуды түзету.
  5. Бауырға иммунтүрлендіруші және қабынуға қарсы әрекеті.
  6. Бауырдың қызмет жүйесіне антитоксиндік клиникалық әсермен уытты заттардың әсерін азайту.7, 8

Клиникалық тәжірибеде гепатопротекторлар химиялық құрылым мен шығу тегіне қарай топтарға бөленген3:

  • – өсімдік препараттар;
  • – жануарлардан алынатын препараттар;
  • – эссенциальді фосфолипидтер ;
  • – өт қышқылдарының препараттары;
  • – аминқышқылдар мен олардың туындылары (адеметионин);
  • – дәрумендер, антиоксиданттар мен дәрумендер тәрізді препараттар;
  • – бауыр мен оның жасушаларына қорғану әсерін тигізетін өзгелер.

Өсімдік текті гепатопротекторлар негізінде алатікен ұрығынан силимарин негізіндегі дәрілік заттар түрінде берілген. Осы топтың гепатопротекторлардың әрекет механизмі майлардың асқынтотығуын басумен байланысты, осының салдарынан жасуша мембраналарының зақымдануына жол берілмейді. Одан басқа, силимарин жасушаға кейбір бауырға уытты заттардың, атап айтқанда сасық саңырауқұлақ улары – фаллоидин мен аманитиннің енуіне тосқауыл болады. Алайда, қолжетімді кәсіби әдебиетте сасық саңырауқұлақпен шақырылған жіті уытты гепатиті бар емделушілердің өміршеңдігінің анық артуын көрсететін сендірерлік деректер жоқ3.

Жануарлардан алынған гепатопротекторлар цианокобаламин, амин қышқылдары, төмен молекулалы алмасу өнімі, және мүмкін, бауыр өсу факторларының фрагменті бар ірі қара мал бауырының сығындысының гидролизаты болып саналады. Жоғары аллергенді әлеуеті себебінен, препаратқа сезімталдығын анықтау жүргізу міндетті болып табылады. Одан басқа, ірі қара мал бауырының гидролизатын қолдану емделушінің кемікті ми дерттері (Крейтцфельд-Якоб ауруы) секілді сондай жазмыш нейродегенеративті ауруды шақыратын прионды жұқпаларды жұқтыру ықтималдығы тез артады.

Эссенциалдық фосфолипидтер

Эссенциалдық фосфолипидтер (ЭФЛ) – бауыр жасушалары үшін «құрылыс» материалы болып табылатын гепатоциттер (бауыр жасушалары) мембраналарының негізгі құраушылары. Эссенциалдық фосфолипидтерді гепатопротекторлы препараттар құрамында қолданудың көпжылдық тарихы бар. Негізгі белсенді заттар ретінде соя бұршағынан бөлінетін фосфолипидтер қоспасы шығады. Сондай эссенциалдық фосфолипидтердің негізгі компоненттері болып фосфатидилхолин болып табылады, ол бауыр жасушасы мембраналарының құрылымының қайта қалпына келуіне мүмкіндік береді, мембраналардың қалыпты аққыштығы мен регенерациясын сақтап, антиоксидант ретінде әрекет етеді, бауырда дәнекер тіннің синтезін орындайды. Эссенциалдық фосфолипидтер биохимиялық көрсеткіштерді, науқастың жалпы көңіл-күйін жақсартады, ауырлық, оң қабырға астындағы жайсыздық, тәбеттің төмендеуі секілді сондай симптомдарын жақсартады. Препараттар бауырдың қорғау және тасымалдау функциясын жақсартып, оның жасушаларына тотықтандыратын күйзеліске қарсы тұруға көмек береді (эксперименттік зерттеулермен дәлелденген)6. ЭФЛ препараттары тиімділік пен қауіпсіздіктің сәтті үйлесуінің мысалы ретінде өзін көрсетті. Сонымен қатар, осы препараттардың шикізаты мен шығару жері де маңызды екенін айта кеткен дұрыс. Әлбетте, Германия немесе Үндістанда өндіріс сапасына қатынас әр түрлі.

Өт қышқылдарының препараттары. Осы топқа кең спектрлі терапевтикалық әрекеті бар белсенді зат – урсодезоксихол (УДХҚ) мен хенодезоксихол қышқылдары бар препараттар жатады. Олар, мысалға, жарғақшалардың ішіне еніп, бауыр жасушасының құрылымын тұрақтандырып, өт қышқылдары тұздарының зақымдайтын әрекетінен қорғайды (гепатопротекторлы әсер). Бұдан басқа, бұндай заттар ішектегі липофильді ӨҚ сіңіруін бәсекелі төмендетеді; нәтижесінде олардың энтерогепатикалық айналыс кезінде «фракциялық» айналымы артады, холераз бен уытты ӨҚ ішек арқылы шығуы күшейеді.7, 8

Басқа гепатопротекторлар. Олардың ішінде құрамына S-аденозил L-метионин кіретін препараттар бөлінеді. Адеметионинді қабылдаған кезде бауыр жасушаларынан бос радикалдар мен басқа уытты алмасу өнімдердің жойылуы артады. Осы топты препараттар антинейроуытты және антидепрессиялық әрекеттері бар.

Бөлек топқа уытсыздандыру әрекеті мен бауырдың кейбір қызметтеріне оң әсерін көрсететін препараттар шығарылған. Қасиеттерінің арқасында, оларды шартты түрде гепатопротекторлар деп санауға болады. Осы топтағы гепатопротекторлардың негізгі әрекет ету механизмі келесілермен байланысты:

  • – аммиак пен басқа эндогендік уыттардың зат алмасуының тездеуі сияқты тікелей уытсыздандырғыш әрекетпен. Бұл ретте осы топқа жататын препараттардың бауырға гепатопротекторлы әсері үлкен емес;
  • – айырбас пен зат алмасу үдерісіне әсер етуді тұспалдайтын тікелей емес уытсыздандырғыш әрекетпен, бұның нәтижесінде уытты заттардың ыдырауы жылдамдатылады немесе уытсыздандыратын ферменттердің пайда болуы белсендіріледі.

Көптеген клиникалық зерттеулер гепатопротекторлар секілді уытсыздандырушы заттарды қолдану бауырдың дәрілік зақымдануын емдеуде, уытты және алкогольді цирроз кезінде компоненттердің бірі ретінде нақты тәжірибелік қызығушылықты білдіруі мүмкіндігін көрсетті.8

Осы бағыттағы жұмыстар, соның ішінде бауыр мен өтке байланысты жүйенің ауруларын емдеуде уытсыздандыратын гепатопротекторларды қолдану туралы клиникалық тәжірибе бойынша жұмыстаржалғасып жатыр. Бар деректер бойынша, осы гепатопротекторлар бауырдың алкогольді және басқа уытты зақымдануы кезінде қолдану ең тиімді.7

Емдеуден гөрі алдын-алу жеңілдірек. Дәрі туралы

Қорытындылар

Гепатопротекторлар – әрекет механизмі мен клиникалық әсерлері бойынша ажыратылатын, түрлі құрамды, белсенді құрамдастардан тұратын заттар. Олар тек көрсетіліміне ғана қарай емес, бауыр ауруларының ағымы ерекшеліктеріне де қарай саралана қолданылуы тиіс. Препараттарды таңдау дәлелдік база, клиникалық зерттеулер мен дәрігер тәжірибесіне негізделе жасалуы тиіс. Қауіпті жағымсыз әсерлер себебінен дәрігер көрсетілімінсіз қолдануға болмайтын гепатопротекторлар (Адеметионин, УДХҚ) қатары бар. Әмбебап гепатопротекторлар жоқ екенін ескеру қажет, әр клиникалық жағдай нақты әрекет механизмін, фармакологиялық және клиникалық әсерлер жинағын талап етеді. Сондықтан емдеу үшін ауруға толық жауап беретін препараттарды таңдау маңызды.

Зерттеулер елеулі қаражаттарды талап ететіндіктен, түпнұсқалық гепатопротекторларды қолдану туралы кеңестер тәжірибелік көзқараспен дәлелденген. Түпнұсқалық препараттарды фармакологиялық және терапевтикалық тиімділігі туралы дәлелдік база дженериктерге қарағанда көлемді.7, 8

Дереккөздер:
  1. Гастроэнтерология. Ұлттық нұсқаулық: қысқаша басылым / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина редакциясымен. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 480 б.
  2. Терапевтикалық фармакология: Студенттер мен дәрігерлерге арналған практикалық оқу құралы / [Абдуева ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А. мен басқалар] Н.И. Яблучанский мен В.Н. Савченконың жалпы редакциясында. — Х.: В.Н. Каразин атындағы ХҰУ, 2011. — 478 б.
  3. Никитин И. Г. Гепатопротектортар: мифтер мен нақты мүмкіндіктер //Фарматека. — 2007. — Т. 13. — №. 14—18.
  4. Бычкова О. Ю. мен басқалар. ГЕПАТОТРОП ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ КЛИНИКАЛЫҚ ФАРМАКОЛОГИЯСЫ. В.Н. Каразин атындағы ХҰУ Хабаршысы. «Медицина» Сериясы — 2011.—№22 (975)
  5. Ягудина Р. И., Аринина Е. Е. Бауырдың алкогольді ауруы мен оның фармакотерапиясы //Ресей дәріханалары. — 2009. — №. 23—24.
  6. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drozdzik M.Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep 2011; 63; 643—659.
  7. Новиков В. Е., Климкина Е. И. Гепатопротекторлердің фармакологиясы // Клин.фармакол.дәр.емдеу.шолу.— 2015. — Т.4, №1. — б. 2 — 20.
  8. Мехтиев С. Н., Оковитый С. В., Мехтиева О. А. Терапевттің гепатопротекторларды таңдауында қағидасы // Емдеуші дәрігер. — 2016. — № 8. — б. 44 — 53.

SAKZ.PCH.18.09.0899a

Гепатопротекторы

Классификация препаратов Эссенциальные фосфолипиды Выводы

Гепатопротекторы — группа лекарственных препаратов, препятствующих разрушению печеночных клеток и стимулирующих их регенерацию1. Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в печени процессов регенерации. Группа гепатопротекторов разнородна и включает вещества различных химических групп с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы2.

В клинической практике гепатопротекторы чаще всего используются в составе комплексной терапии большого количества заболеваний, в том числе при сочетанных патологиях.

  • – Заболевания печени, в том числе инфекционного, токсического происхождения.
  • – Заболевания внутренних органов с сопутствующей патологией печени или без.
  • – В качестве средства медикаментозного прикрытия при лечении других заболеваний с использованием лекарственных препаратов, оказывающих токсическое влияние на печень. Это могут быть антибиотики, статины, противоопухолевые средства и др.4

Очевидны требования, которым должны отвечать гепатопротекторы. Из них стоит отметить:

  1. Достаточное всасывание: принятая доза должна оказывать максимально полное действие.
  2. Лечебное воздействие непосредственно на печень.
  3. Влияние на повреждающие факторы.
  4. Противовоспалительные свойства препаратов.
  5. Способность нормализовать процессы восстановления поврежденных клеток печени.
  6. Предотвращать или снижать активность фиброгенеза5.
  7. Минимум токсичности у препарата.7, 8

В конкретной клинической ситуации нужно выбирать наиболее подходящий по требованиям препарат в зависимости от нозологии, течения заболевания или коморбидности, а также плана лечения.8

Классификация препаратов

стадии болезни печени

Существующие на сегодня классификации препаратов данной группы несколько сложны для практического использования. Однако они вполне достаточны и широки для того, чтобы выбрать оптимальный для конкретной клинической ситуации препарат, его дозировку и длительность приема. Выбор, безусловно, лежит на враче и требует определенного клинического опыта.

Определенную сложность выбора вызывает также достаточно широкий арсенал таких средств, каждое из которых имеет различный механизм действия и, соответственно, показания и эффективность. Но несмотря на такое разнообразие, можно выделить несколько наиболее важных механизмов действия и ожидаемых от препаратов клинических эффектов при лечении.

  1. Поддержание работы печени как части детоксикационной системы. Гепатопротекторы в этом случае должны оказывать антиоксидантный фармакологический эффект, а также эффект защиты гепатоцитов от гибели.
  2. Влияние на синтез и транспорт желчи в печени. В качестве фармакологического эффекта ожидается восстановление (или достаточное поддержание) работы билиарной системы, а клинически — предотвращение или лечение внутрипеченочного холестаза, нормализация процессов образования и выделение желчи в целом.
  3. Регуляция клеточного обновления с поддержанием функционала гепатоцитов, поддержка их функций, снижение влияния на печень триггеров патологического апоптоза.
  4. Коррекция липидного обмена с поддержанием функциональной активности гепатоцитов и уменьшением факторов риска развития стеатоза.
  5. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие на печень.
  6. Уменьшение влияния токсичных веществ на функциональную систему печени, с антитоксическим клиническим эффектом.7, 8

В клинической практике гепатопротекторы разделены на группы в зависимости от химической структуры и происхождения3:

  • – растительные препараты;
  • – препараты животного происхождения;
  • – эссенциальные фосфолипиды;
  • – препараты желчных кислот;
  • – аминокислоты и их производные (адеметионин);
  • – витамины, антиоксиданты и витаминоподобные препараты;
  • – прочие, оказывающие защитное влияние на печень и ее клетки.

Гепатопротекторы растительного происхождения представлены в основном препаратами на основе силимарина из плодов расторопши пятнистой. Механизм действия гепатопротекторов этой группы связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки — фаллоидина и аманитина. Однако убедительных данных, демонстрирующих достоверное повышение выживаемости пациентов с острым токсическим гепатитом, вызванным бледной поганкой, на фоне приема силимарина в доступной профессиональной литературе нет3.

Гепатопротекторы животного происхождения представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, содержащие цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Из-за высокого аллергогенного потенциала обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента прионовой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфельда-Якоба).

Эссенциальные фосфолипиды

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) — главные составляющие мембран гепатоцитов (клеток печени), которые являются «строительным» материалом для клеток печени6. Использование эссенциальных фосфолипидов в составе гепатопротекторных препаратов имеет уже многолетнюю историю. В качестве основного активного вещества выступает смесь фосфолипидов, выделяемая из соевых бобов. Основным компонентом таких эссенциальных фосфолипидов является фосфатидилхолин, который способствует восстановлению структуры мембран клеток печени, поддерживает нормальную текучесть и регенерацию мембран, действует как антиоксидант, осуществляет синтез соединительной ткани в печени. Эссенциальные фосфолипиды улучшают биохимические показатели, общее самочувствие больных, уменьшают такие симптомы как тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, снижение аппетита. Препараты улучшают защитную и транспортную функцию печени, помогают ее клеткам противостоять окислительному стрессу (подтверждено экспериментальными исследованиями)6. Препараты ЭФЛ зарекомендовали себя, как пример удачного сочитания эффективности и безопасности. Также важно уточнить, что важно сырье и место производства данных препаратов. Очевидно, что отношение к качеству при производстве в Германии или в Индии – разное.

Препараты желчных кислот. В эту группу входят препараты с активным веществом — урсодезоксихолевой (УДХК) и хенодезоксихолевой кислоты, обладающими широким спектром терапевтического действия. Они, к примеру, стабилизируют структуру клеток печени, встраиваясь в мембраны и защищают от повреждающего действия солей желчных кислот (гепатопротекторный эффект). Помимо этого, такие вещества конкурентно снижают всасывание липофильных ЖК в кишечнике; в результате повышается их «фракционный» оборот при энтерогепатической циркуляции, усиливается холерез и выведение токсичных ЖК через кишечник.7, 8

Иные гепатопротекторы. Среди них выделяют препараты, в состав которых, входит S-аденозил-Lметионин. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Препараты этой группы обладают также антинейротоксическим и антидепрессивным действием.

В отдельную группу также вынесены препараты, которые оказывают детоксицирующее действие и положительное влияние на некоторые функции печени. Благодаря свойствам, их условно их можно тоже считать гепатопротекторами. Основной механизм действия гепатопротекторов этого ряда связан с:

  • – прямым дезинтоксикационным действием, как например ускорение метаболизма аммиака и других эндогенных токсинов. При этом у относящихся к этой подгруппе препаратов собственно гепатопротекторное воздействие на печень невелико;
  • – с непрямой детоксикационной способностью, которая подразумевает влияние на обменные и метаболические процессы, в результате чего ускоряется распад токсических веществ или активируется образование детоксирующих ферментов.

Многие клинические исследования показали, что использование детоксирующих средств как гепатопротекторов может представлять определенный практический интерес в качестве одного из компонентов в лечении лекарственных поражений печени, при токсическом и алкогольном циррозе.8

Работы в данном направлении продолжаются, в том числе наработки клинического опыта по использованию детоксирующих гепатопротекторов в терапии заболеваний печени и билиарной системы. И, как показывают уже имеющиеся данные, эти гепатопротекторы наиболее эффективны для использования при алкогольных и других токсических поражениях печени.7

Легче предотвратить заболевание, чем лечить О препарате

Выводы

Гепатопротекторы — средства с различным составом, активными компонентами, различающиеся по механизмам действия и клиническим эффектам. Они должны применяться дифференцировано в зависимости не только от показаний, но и от особенностей течения заболевания печени. Выбор же препаратов должен строиться на основании доказательной базы, клинических исследований и опыта врача. Есть ряд гепатопротекторов (Адеметионин, УДХК), которые нельзя использовать без назначения врача из-за опасности побочных эффектов. Нужно учитывать, что универсальных гепатопротекторов нет, каждая клиническая ситуация требует набора определенных механизмов действия, фармакологических и клинических эффектов. Поэтому так важно для лечения подобрать препарат, наиболее полно отвечающий им.

Поскольку проведение исследований требует значительных вложений, то рекомендация использовать оригинальные гепатопротекторы, оправдана с практической точки зрения. Доказательная база по фармацевтической и терапевтической эффективности оригинальных препаратов намного обширнее, нежели у дженериков.7, 8

Источники
  1. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 480 с.
  2. Терапевтическая фармакология: Практическое пособие для студентов и врачей / [Абдуева ф.М., Бычкова О.Ю., Бондаренко И.А. и др.] под общей редакцией Н.И. Яблучанского и В.Н. Савченко. — Х.: ХНУ имени В.Н. Каразина, 2011. — 478 с.
  3. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности //Фарматека. — 2007. — Т. 13. — №. 14—18.
  4. Бычкова О. Ю. и др. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ. Вестник ХНУ им. В. Н. Каразина. Серия «Медицина» — 2011.—№22 (975)
  5. Ягудина Р. И., Аринина Е. Е. Алкогольная болезнь печени и ее фармакотерапия //Российские аптеки. — 2009. — №. 23—24.
  6. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drozdzik M.Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep 2011; 63; 643—659.
  7. Новиков В. Е., Климкина Е. И.Фармакология гепатопротекторов // Обз. клин. фармакол. лек. тер. — 2015. — Т.4, №1. — стр. 2 — 20.
  8. Мехтиев С. Н., Оковитый С. В., Мехтиева О. А. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта // Лечащий врач. — 2016. — № 8. — Стр. 44 — 53.

SAKZ.PCH.18.09.0899